Τα πρωιμότερα ίχνη κατοίκησης στο Δεσποτικό ανάγονται στην Πρωτοκυκλαδική Περίοδο (3η χιλ. π.Χ.). Σε δύο θέσεις στη νότια πλευρά του νησιού, στο Λιβάδι και στα Ζουμπάρια, ανεσκάφησαν στα τέλη του 19ου αι. από τον Χρήστο Τσούντα δύο πρωτοκυκλαδικά νεκροταφεία με κιβωτιόσχημους τάφους που περιείχαν αγγεία, μαρμάρινα σκεύη, κοσμήματα και ειδώλια που εκτίθενται στο Εθνικό Αρχαιολογικό Μουσείο. Περισσότεροι τάφοι ήρθαν στο φως στα Ζουμπάρια το 1959 από το Ν. Ζαφειρόπουλο. Ίχνη οικιστικών εγκαταστάσεων έχουν εντοπιστεί πρόσφατα στις θέσεις Χειρόμυλος και Ζουμπάρια.  

  Η επόμενη φάση κατοίκησης στο νησί χρονολογείται στη Γεωμετρική Εποχή (9ος-8oς αι.π.Χ.), όταν στη θέση Μάντρα, στη βορειοανατολική χερσόνησο του νησιού, ιδρύεται εγκατάσταση με λατρευτικό χαρακτήρα. Στην ίδια θέση στα αρχαϊκά χρόνια η πόλη της Πάρου ιδρύει το μεγάλο ιερό του Απόλλωνα που λειτουργεί έως και τα ελληνιστικά χρονιά. Κατά τη ρωμαϊκή περίοδο το ιερό παύει να λειτουργεί και τα κτίρια του επαναχρησιμοποιούνται για κατοίκηση έως την πρώιμη βυζαντινή περίοδο (6ος αι.π.Χ.). Μετά από αιώνες εγκατάλειψης η θέση ξανακατοικείται στην υστεροβυζαντινή περίοδο, έως και τον 17ο αιώνα. Η τύχη του Δεσποτικού ήταν άρρηκτα συνδεδεµένη µε την κοντινή του Αντίπαρο. Έτσι, µαζί µε αυτή πέρασε στη δικαιοδοσία των Ενετών, αρχικά του Οίκου των Σανούδων το 1207 και στη συνέχεια σε άλλους Ενετούς άρχοντες έως το 1537, όταν η Αντίπαρος και τα υπόλοιπα νησιά των Κυκλάδων πέρασαν στους Οθωµανούς. Μάλιστα πολλά αρχιτεκτονικά μέλη από τα κτίρια του ιερού έχουν μεταφερθεί και επαναχρησιμοποιηθεί στο ενετικό κάστρο της Αντιπάρου. Η εγκατάσταση των ύστερων βυζαντινών χρόνων θεμελιώθηκε πάνω στα αρχαία κτίρια και ταυτίζεται με το καστέλο που διακρίνεται σε χάρτες και γκραβούρες του 15ου, 16ου και 17ου αιώνα.  Το 1657, ως πράξη αντεκδίκησης για την παράδοση του πειρατή Δανιέλ στους Τούρκους, ο οικισμός στο Δεσποτικό λεηλαλείται από Γάλλους πειρατές και έκτοτε το νησί εγκαταλείπεται οριστικά. Το 1756 περιέρχεται στην ιδιοκτησία του Μυκονιάτη Τζωρτζή Μπάο και του Παριανού Δεσπότη Πέτρου Μαυρογένη. 

  Τα τελευταία διακόσια χρόνια Αντιπαριώτες βοσκοί έχουν εγκαταστήσει στο νησί μαντριά ζώων, το μεγαλύτερο από αυτά στη θέση Μάντρα, πάνω στα αρχαία κατάλοιπα του ιερού του Απόλλωνα, χρησιμοποιώντας οικοδομικό υλικό από τα κτίρια του ιερού. Ωστόσο, το πλήθος και η σηµασία των αρχαιολογικών θέσεων έχουν καταστήσει πλέον το Δεσποτικό αρχαιολογικό χώρο απολύτου προστασίας. Παράλληλα προστατεύεται και από τη δασική υπηρεσία εξαιτίας της ιδιαίτερης κυκλαδίτικης βλάστησης, που συνίσταται από κέδρους, φίδες και έρποντα κυπαρίσσια, καθιστώντας το ένα νησί ιδιαίτερου φυσικού κάλλους.